2月21日，Genome Biology 在線發表了中國科學院生物物理研究所朱冰課題組的研究論文“Histone H3K27 acetylation is dispensable for enhancer activity in mouse embryonic stem cells”。組蛋白H3第27位賴氨酸的乙酰化(H3K27ac)是活躍的增強子已知的表觀遺傳標記。然而關聯性并不等于因果性。該工作發現當增強子幾乎完全失去組蛋白H3K27ac修飾時，其轉錄調控活性基本不變。因為，增強子的轉錄調控活性并不依賴于單個位點的乙酰化，而是受到多個組蛋白賴氨酸位點乙酰化的協同作用的調控。
 

　　增強子是調控基因時空特異性表達的重要元件，在細胞分化、疾病發生等過程中起重要作用。如何從卷帙浩繁的基因組序列中精確鑒定增強子區域和序列，一直是領域內研究的焦點。在當前所處的后基因組時代，研究者利用高速發展的高通量測序技術，系統性地分析全基因組范圍內染色質的各種特征，包括DNA修飾、組蛋白修飾、染色質開放程度以及各類染色質蛋白在基因組上的分布等。組蛋白H3K4me1、H3K27ac修飾，和組蛋白變體H3.3的高度富集以及其高頻地替換，是被廣泛認可的增強子的特異性表觀遺傳標記。其中，H3K27ac指示活躍增強子的能力無可辯駁，但該修飾是否能功能性地影響增強子活性一直在領域內存有爭議。
 

　　為了特異性地研究增強子區域的H3K27ac的生物學功能，該工作在小鼠胚胎干細胞中定點突變組蛋白變體H3.3的第27位賴氨酸，將其突變為不能被乙酰化修飾的精氨酸(H3.3K27R)。全基因組學分析發現，H3.3K27R突變細胞中活躍增強子區域的H3K27ac基本完全消失，但細胞轉錄組幾乎沒有受到影響。最近開發的“Activity-by-Contact”模型可以相對較好地預測增強子與其所調控的基因之間的對應關系。利用這一模型，該工作的分析表明基因的轉錄對于相關增強子區域H3K27ac的消失并不敏感，僅少數基因呈現上調或者下調表達的現象。即便是對于具有高度組織特異性、且高度富集H3K27ac修飾的超級增強子而言，在其調控的基因上，轉錄水平也沒有顯著變化。
 

　　進一步的研究發現，基因組中H3K9、H3K18、H3K122、H4K5以及H4K8的乙酰化分布均沒有明顯變化。乙酰化修飾能夠中和賴氨酸正電性，削弱組蛋白與DNA結合的能力。因此，該研究說明了增強子的活性并不依賴于單一特定位點的乙酰化修飾，而是需要多個位點乙酰化修飾協同作用，使染色質結構變得松散，從而維持增強子的活躍狀態。
 

　　生物物理所研究員朱冰和博士熊俊為論文的通訊作者，博士生張甜甜和研究員張珠強是論文的共同第一作者，博士董強也參與了研究。該課題受到科技部、中科院和自然科學基金委的資助。