2月21日，Genome Biology 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所朱冰課題組的研究論文“Histone H3K27 acetylation is dispensable for enhancer activity in mouse embryonic stem cells”。組蛋白H3第27位賴氨酸的乙酰化(H3K27ac)是活躍的增強(qiáng)子已知的表觀遺傳標(biāo)記。然而關(guān)聯(lián)性并不等于因果性。該工作發(fā)現(xiàn)當(dāng)增強(qiáng)子幾乎完全失去組蛋白H3K27ac修飾時(shí)，其轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性基本不變。因?yàn)?，增?qiáng)子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性并不依賴于單個(gè)位點(diǎn)的乙?；鞘艿蕉鄠€(gè)組蛋白賴氨酸位點(diǎn)乙?；膮f(xié)同作用的調(diào)控。
 

　　增強(qiáng)子是調(diào)控基因時(shí)空特異性表達(dá)的重要元件，在細(xì)胞分化、疾病發(fā)生等過(guò)程中起重要作用。如何從卷帙浩繁的基因組序列中精確鑒定增強(qiáng)子區(qū)域和序列，一直是領(lǐng)域內(nèi)研究的焦點(diǎn)。在當(dāng)前所處的后基因組時(shí)代，研究者利用高速發(fā)展的高通量測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)性地分析全基因組范圍內(nèi)染色質(zhì)的各種特征，包括DNA修飾、組蛋白修飾、染色質(zhì)開(kāi)放程度以及各類染色質(zhì)蛋白在基因組上的分布等。組蛋白H3K4me1、H3K27ac修飾，和組蛋白變體H3.3的高度富集以及其高頻地替換，是被廣泛認(rèn)可的增強(qiáng)子的特異性表觀遺傳標(biāo)記。其中，H3K27ac指示活躍增強(qiáng)子的能力無(wú)可辯駁，但該修飾是否能功能性地影響增強(qiáng)子活性一直在領(lǐng)域內(nèi)存有爭(zhēng)議。
 

　　為了特異性地研究增強(qiáng)子區(qū)域的H3K27ac的生物學(xué)功能，該工作在小鼠胚胎干細(xì)胞中定點(diǎn)突變組蛋白變體H3.3的第27位賴氨酸，將其突變?yōu)椴荒鼙灰阴；揎椀木彼?H3.3K27R)。全基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，H3.3K27R突變細(xì)胞中活躍增強(qiáng)子區(qū)域的H3K27ac基本完全消失，但細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組幾乎沒(méi)有受到影響。最近開(kāi)發(fā)的“Activity-by-Contact”模型可以相對(duì)較好地預(yù)測(cè)增強(qiáng)子與其所調(diào)控的基因之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。利用這一模型，該工作的分析表明基因的轉(zhuǎn)錄對(duì)于相關(guān)增強(qiáng)子區(qū)域H3K27ac的消失并不敏感，僅少數(shù)基因呈現(xiàn)上調(diào)或者下調(diào)表達(dá)的現(xiàn)象。即便是對(duì)于具有高度組織特異性、且高度富集H3K27ac修飾的超級(jí)增強(qiáng)子而言，在其調(diào)控的基因上，轉(zhuǎn)錄水平也沒(méi)有顯著變化。
 

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，基因組中H3K9、H3K18、H3K122、H4K5以及H4K8的乙?；植季鶝](méi)有明顯變化。乙酰化修飾能夠中和賴氨酸正電性，削弱組蛋白與DNA結(jié)合的能力。因此，該研究說(shuō)明了增強(qiáng)子的活性并不依賴于單一特定位點(diǎn)的乙?；揎棧切枰鄠€(gè)位點(diǎn)乙酰化修飾協(xié)同作用，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得松散，從而維持增強(qiáng)子的活躍狀態(tài)。
 

　　生物物理所研究員朱冰和博士熊俊為論文的通訊作者，博士生張?zhí)鹛鸷脱芯繂T張珠強(qiáng)是論文的共同第一作者，博士董強(qiáng)也參與了研究。該課題受到科技部、中科院和自然科學(xué)基金委的資助。