5月30日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所羅小舟課題組和北京大學(xué)劉濤課題組、劉小云課題組的合作成果發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》，研究團(tuán)隊(duì)基于基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，創(chuàng)造了含共翻譯修飾（Co-Translational modification, CTM）核小體的釀酒酵母菌株，進(jìn)一步揭示了真核生物中不同類型組蛋白酰化修飾的生物學(xué)功能差異。
趙英明課題組2011年在Cell雜志上首次報(bào)道了巴豆酰化修飾的存在，在之后的數(shù)十年里，這一修飾已然成為了真核生物翻譯后修飾領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。巴豆酰化修飾與乙酰化修飾密切相關(guān)，這是因?yàn)樵撔揎椬鳛榛蜣D(zhuǎn)錄激活的標(biāo)記，與乙酰化修飾類似，都是酶參與調(diào)控的修飾過程，且二者在一定程度上存在共同的修飾/去修飾酶。然而，研究表明巴豆酰化修飾可能存在不同于乙酰化修飾且尚未發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能。由于缺乏在組蛋白特定位點(diǎn)引入不同酰化修飾的研究工具，研究人員將目光瞄準(zhǔn)了基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，該技術(shù)通過與宿主生物正交的氨酰tRNA合成酶/tRNA對(duì)，將帶有特定酰化修飾的非經(jīng)典氨基酸（即CTM氨基酸）編碼到宿主目標(biāo)蛋白的特定位點(diǎn)。
首先，研究人員篩選優(yōu)化出插入效率高且正交的基因密碼子擴(kuò)展體系，并在增強(qiáng)型綠色熒光蛋白上驗(yàn)證了該方法的可行性。之后，研究人員以釀酒酵母為模式生物，對(duì)其基因組進(jìn)行改造，得到含有CTM核小體的酵母菌（pM56），即敲除基因組編碼的野生型組蛋白H3并表達(dá)CTM組蛋白H3突變體。組蛋白H3突變體可借助釀酒酵母基因密碼子擴(kuò)展體系對(duì)其56位點(diǎn)進(jìn)行非經(jīng)典氨基酸突變獲得。最終研究人員利用該技術(shù)在酵母組蛋白H3的56號(hào)位點(diǎn)上引入了乙酰化和巴豆酰化修飾。研究人員發(fā)現(xiàn)與組蛋白H3K56位點(diǎn)巴豆酰化共修飾相比，該菌株中組蛋白H3K56位點(diǎn)的乙酰化共修飾能夠?yàn)獒劸平湍窪NA損傷修復(fù)提供更為有利的染色質(zhì)環(huán)境，且二者對(duì)其他位點(diǎn)翻譯后修飾豐度的影響也存在一定的差異。
本研究通過化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)以及生物信息學(xué)等跨學(xué)科交叉合作，基于釀酒酵母的基因密碼子擴(kuò)展體系，探索性地將定點(diǎn)共翻譯修飾作為合成表觀遺傳學(xué)的研究手段，創(chuàng)造了另一種可能的生命形式，即通過人為引入共翻譯修飾氨基酸的方式維持酵母生命活動(dòng)的生命形式。這一特殊的生命體不僅為探索真核生物組蛋白翻譯后修飾錯(cuò)綜復(fù)雜的生物學(xué)功能提供了更多的可能性，同時(shí)也為研究在漫長的進(jìn)化過程中翻譯后修飾的角色演變提供了新的思路和視角。
北京大學(xué)藥學(xué)院劉濤研究員、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所羅小舟研究員和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉小云研究員為共同通訊作者。北京大學(xué)碩士生畢業(yè)生吳丹、博士后陳曉旭（現(xiàn)西北工業(yè)大學(xué)博士后）、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院助理研究員張?jiān)曝S和北京大學(xué)博士生唐志恒為該論文的共同第一作者。
