【儀表網(wǎng) 儀表研發(fā)】制備手性分子的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體是不對(duì)稱(chēng)合成的基本任務(wù)，其對(duì)藥物化學(xué)和材料科學(xué)具有重要意義。在一般的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中，可通過(guò)改變手性源(如手性底物、輔基、試劑、催化劑/配體等)的絕對(duì)構(gòu)型來(lái)獲取產(chǎn)物的不同對(duì)映異構(gòu)體。但自然界中一些手性源分子僅以單一對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，難以通過(guò)這類(lèi)手性源分子主導(dǎo)調(diào)控的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)制備不同絕對(duì)構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。
 

　　此外，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)也可用來(lái)調(diào)控不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)產(chǎn)出的重要宏觀(guān)變量。動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)就是利用外消旋底物分子中的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體與手性催化劑之間反應(yīng)速率的差別，通過(guò)精準(zhǔn)控制反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物和底物分子單一對(duì)映異構(gòu)體的富集。但在一般的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)中，產(chǎn)物分子的絕對(duì)構(gòu)型仍然由手性催化劑的絕對(duì)構(gòu)型決定。若要獲得產(chǎn)物分子的不同對(duì)映異構(gòu)體，仍需使用不同絕對(duì)構(gòu)型的手性催化劑。
 

　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員游書(shū)力團(tuán)隊(duì)在研究銥催化的不對(duì)稱(chēng)烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特的“反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)依賴(lài)的對(duì)映發(fā)散性合成”現(xiàn)象：在不改變反應(yīng)體系中手性源絕對(duì)構(gòu)型的條件下，僅通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)即可高對(duì)映選擇性地分別獲得目標(biāo)產(chǎn)物分子的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。
 

　　該研究發(fā)現(xiàn)6-羥基異喹啉1a與外消旋烯丙基碳酸酯(rac)-2a在手性亞磷酰胺配體(S)-L1衍生的銥絡(luò)合物催化下可在甲醇中發(fā)生不對(duì)稱(chēng)烯丙基取代反應(yīng)，生成手性烯丙基胺衍生物3aa。若控制反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)為10小時(shí)，則可以98% ee獲得(R)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物；若將反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)縮短至6分鐘則可以94% ee獲得(S)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)反應(yīng)體系中烯丙基胺3aa的ee值的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)清晰展現(xiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)的延長(zhǎng)，目標(biāo)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)，且可在6分鐘和10小時(shí)高對(duì)映選擇性地分別獲得(S)和(R)構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。也就是說(shuō)，該類(lèi)反應(yīng)能夠在不改變手性催化劑絕對(duì)構(gòu)型的情況下，僅通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)，即可高對(duì)映選擇性地制備在有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用價(jià)值的手性烯丙基胺類(lèi)分子的不同對(duì)映異構(gòu)體。適用于該類(lèi)反應(yīng)的親核試劑包括一系列6-羥基異喹啉、8-羥基異喹啉和多種芳胺衍生物。
 

　　機(jī)理研究表明，該反應(yīng)條件下存在手性銥催化劑對(duì)烯丙基碳酸酯和烯丙基胺的兩種動(dòng)力學(xué)拆分作用。在(S)-L1衍生的銥催化劑存在的條件下，(S)構(gòu)型烯丙基碳酸酯活性較高，可迅速與6-羥基異喹啉反應(yīng)生成(S)構(gòu)型烯丙基胺(反應(yīng)速率常數(shù)為k1S)但該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下并不穩(wěn)定，可在同一銥催化劑作用下與溶劑甲醇反應(yīng)生成相應(yīng)的烯丙基甲醚，同時(shí)釋放出6-羥基異喹啉(反應(yīng)速率常數(shù)為k2S)。活性較低的(R)構(gòu)型烯丙基碳酸酯逐步與6-羥基異喹啉反應(yīng)，緩慢積累(R)構(gòu)型烯丙基胺(反應(yīng)速率常數(shù)為k1R)。該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下非常穩(wěn)定，不易與甲醇發(fā)生醚化反應(yīng)(反應(yīng)速率常數(shù)為k2R)。當(dāng)兩個(gè)動(dòng)力學(xué)拆分體系的反應(yīng)速率彼此匹配時(shí)，即可在不同的反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)觀(guān)察到絕對(duì)構(gòu)型相反的烯丙基胺對(duì)映異構(gòu)體的富集。
 

　　“反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)依賴(lài)的對(duì)映發(fā)散性合成”是不對(duì)稱(chēng)合成中的新反應(yīng)現(xiàn)象，其發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)機(jī)理研究豐富了不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)的內(nèi)涵，為手性分子不同對(duì)映體的高效制備提供了新途徑。
 

　　相關(guān)成果發(fā)表在Nature Chemistry上。研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會(huì)的資助。